庄心宇，包丽雯，李勇
复旦大学附属华山医院心脏科
1、及早启动预防ASCVD的干预治疗的临床意义
心血管疾病的流行是全球面临的重要公共卫生问题。动脉粥样硬化性疾病的病理生理复杂，呈进行性发展。越来越多的临床研究表明，年龄、早发动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）家族史、高血压、血脂异常（尤其是LDL-C或非HDL-C水平升高）、糖尿病、超重或肥胖，吸烟以及缺乏运动均为ASCVD的独立而重要的危险因素。这些ASCVD危险因素常常呈共病状态出现，均可能相互影响并促发和加剧动脉粥样硬化病变发生和发展，最终导致症状性心血管疾病事件的发生。目前的临床指南一般关注40岁以上的中老年人群ASCVD预防和治疗。然而，流行病学数据显示，ASCVD发病已经出现了年轻化的趋势。
多项临床研究表明，亚临床动脉粥样硬化普遍存在中青年人群中。PESA研究针对40~54岁4000多名健康人的分析发现，有63%的人颈动脉、主动脉、股动脉和冠状动脉存在≥1处亚临床动脉粥样硬化。在被传统风险评估归类为低风险的人群中，约60%存在亚临床动脉粥样硬化，部分人还累及多处血管床。在40岁的健康人（尤其男性）中即可见全身性动脉粥样硬化。
在MESA研究和CARDIA研究中，与10年心血管病风险较低的参与者（年龄分别在44~50岁、37~50岁）相比，高终身风险者亚临床动脉粥样硬化负荷和2年、3年和5年的进展率均较高。
CAFES-CAVE（颈动脉-股动脉形态和心血管事件）研究分析了13，000名35~65 岁的居民，在10年的随访期间，亚临床颈动脉和股动脉粥样硬化与心血管病相关。同时，ARIC研究显示，在45~64岁的一个亚组中，添加颈动脉内膜中层厚度和颈动脉斑块到传统风险因素中时可以改善风险预测。因此，动脉粥样硬化累及的血管床应当作为无症状患者风险分层的额外指标。
CARDIA研究30年随访结果表明，危险因素（包括LDL-C和平均动脉压等）的暴露具有累积效应，并且同样的暴露量，在年轻时累积心血管病风险更高。
根据上述研究，在一级预防阶段，在年轻人群中有很大机会通过饮食和生活方式调节或有针对性地控制危险因素（高血压、高血脂、高血糖）来逆转动脉粥样硬化进展中的某些过程。
2、PRECAD试验的研究设计
近期《美国心脏病学会杂志》（JACC）发表了一个亚临床动脉粥样硬化干预以预防心血管疾病的随机对照临床试验PRECAD的研究设计，该试验的目的是验证及早启动预防亚临床动脉粥样硬化的发生和进展的医疗措施，对尚无已知心脏或血管疾病临床表现的年轻人（<40岁）可能会降低未来发生心血管不良事件的风险。
PRECAD研究是一项随机对照研究，研究旨在评估在健康年轻人群中，相较现有指南要求更为积极地控制心血管疾病风险因素的潜在获益。
研究假设：在20-39岁没有确诊心血管疾病的受试者中，保持LDL-C <1.8 mmol/L并严格控制血压和血糖水平将预防动脉粥样硬化的发生和进展。
该研究针对20~39岁无心血管病年轻人群，纳入标准为LDL-C＞1.8mmol/L且无已知心血管病史。施行更为严苛的心血管危险因素控制方案[LDL-C控制在<1.8mmol/L，收缩压<120 mmHg，糖化血红蛋白（HbA1c）<6.5%]，并应用三维血管超声（3DVUS）成像检查来观察基线到随机化后2.5年、5年总体粥样斑块体积（左右颈动脉、股动脉）的变化（图）。动脉粥样进展定义为三维血管超声检测（3DVUS）评估的总体斑块面积增加≥100%。该研究中的对照组将依照当前ACC/AHA指南推荐进行标准管理。
试验组的参与者全部启动饮食与生活方式的改善，如果血脂、血糖、血压的靶目标未能实现，则实施专门的治疗。
1. 对于LDL-C，将其控制在<1.8mmol/L，将予受试者针对PCSK9的小干扰RNA制剂英克司兰。如果使用英克司兰后LDL-C未能达标，则加用他汀类药物治疗，还可以联合依折麦布。
2. 对于血压，如果通过饮食和生活方式不能降低到＜120 mmHg以下，则将给与药物治疗方案（ACEI、ARB、β受体阻滞剂、钙拮抗剂和/或噻嗪类利尿剂）。
3. 对于血糖，同样如果通过饮食和生活方式不能使HbA1c<6.5%，则考虑予以二甲双胍和钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）。
相较于其他研究，PRECAD关注年轻人群（<40岁）中的心血管危险因素控制，同时实施强化降脂、降压、降糖的早期干预，阻断LDL-C等心血管风险因子的时间暴露累积效应。PRECAD研究有望打破对于年轻人群中心血管疾病一级预防的壁垒，重新定义临床干预的目标值，有效控制ASCVD的进展。
图. PRECAD的研究设计
3、PRECAD试验具有重大价值
01、创新性
这是首个在健康青年人群中开展多重ASCVD危险因素同时严格管控以预防动脉粥样硬化病变进展的前瞻性、随机、对照研究。研究提出的理论依据为已知的包括收缩压升高、LDL-C升高在内的心血管危险因素及累积暴露量会导致ASCVD。既往的SPRINT研究，HOPE-3研究，ASCOT研究等都在已经存在明确的ASCVD危险因素的人群中观察进一步降压、降脂带来的降低ASCVD风险的临床获益，以及尤其是在HOPE3研究中更明确显示出ASCVD中等危险的患者采取联合降压降脂治疗，能够获得超越单一降压或降脂的更显著的临床心血管获益。尽管如此，目前尚无证据表明，严格控制ASCVD危险因素带来的临床获益是来自于有效预防动脉粥样硬化病变的发生和进展。因此，PRECAD研究拟通过本次试验，直接考察多重ASCVD危险因素的同时严格管理，对动脉粥样硬化病变的变化及其与心血管转归结局的影响。
02、非药物干预的重要性
流行病学研究表明，在人群中，收缩压升高，LDL升高和血糖代谢异常是可干预的最重要的三个ASCVD危险因素，其它危险因素还包括吸烟、大气污染、超重/肥胖。因此，PRECAD研究的干预方法首先提到“全面启动饮食及生活方式调整”，但具体的方案和评价指标似乎并没有列出。对于青年人群全人群的ASCVD及ASCVD危险因素的一级预防，强调了治疗性生活方式改变是药物干预的基础。这是非常重要的基础干预措施。最近AHA也发布了主席建议2023，再一次强调了“生命健康8要素”对每个人保护心血管健康的重大意义。
03、降脂治疗策略
流行病学和降脂临床试验已经证实，LDL-C是动脉粥样硬化的致病性危险因素。在目前的临床指南中，降低LDL-C的药物推荐依然是以他汀类药物为基石。然而，在PRECAD研究中，首次将针对PCSK9的小干扰RNA制剂作为LDL-C管理的第一手段，强调了大幅度降低LDL-C至少达50%以上的同时，还要求更加稳定地维持极低LDL-C水平以及更高的长期治疗依从性。小干扰RNA制剂英克司兰在ASCVD一级预防中的研究VICTORION-1 PREVENT已经开展，研究要求入组试验者需要进行中等强度以上的他汀治疗。如果PRECAD研究和VICTORION-1-PREVENT研究获得了显著降低ASCVD事件风险的临床获益，那么，ASCVD一级预防指南将可能发生重大的治疗模式转变：从他汀类药物为基石转变为PCSK9小干扰RNA药物为首选药物。
04、完整的心血管事事件链的考察和验证
V. Dzau等在1991 年提出的心血管事件链的理论已经成为心血管疾病的预防和治疗以改善预后的指导理念。但是，迄今为止，尽管已经有了多个降脂治疗逆转动脉粥样硬化病变进程的临床证据，也有了降压联合降脂以及SGLT2抑制剂进一步降低ASCVD事件风险的循证医学证据，然而，还没有一个临床试验完整地考察从多重ASCVD危险因素管理，到延缓动脉粥样硬化病变进展，再到降低ASCVD事件风险的结果。PRECAD研究的观察终点设定为利用3DVUS和CT的手段，观察主要血管的动脉粥样硬化改变幅度，颇有新意，也更容易操作。若能再加上粥样斑块稳定程度的监测则将更有说服力。同时，也考察在严格管理多重ASCVD危险因素（SBP＜120mmHg；LDL-C＜1.8mmol/L，HbA1c＜6.5%）对心血管不良事件，包括心肌梗死、脑卒中、心血管原因死亡、血运重建手术的影响，以及对心力衰竭发病、全因死亡的影响。因此，PRECAD研究也是一个验证心血管事件链理论的尝试。
4、我们需要这样的及早预防ASCVD策略吗？
高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖或超重是已知的心血管危险因素。我国最新的调查研究显示，18岁以上成人高血压患者2.5亿人（患病率23.2%），糖尿病1.4亿人（12.8%），血脂异常3.5亿人（35.2%），超重或肥胖者4.5亿人（47.6%）。这其中合并2个以上心血管危险因素的患者＞50%。正如PRECAD研究所阐述的一样，只有将多个危险因素共同管理，才能够达到预防或延缓ASCVD的作用。
2023年《中国循环杂志》发表了《单片固定剂量复方制剂（SPC）在心血管疾病预防和治疗中应用的中国专家共识》，该共识特别强调：
1）筛查及早期启动心血管疾病多重危险因素管理，该理念与本研究不约而同地都提到要在生命周期的早期开展多重危险因素的管理。
2）已经有临床试验证实，降压+降脂，降压+降脂+抗血小板药物以及降脂+降糖药物的SPC能够大幅度提升多重ASCVD危险因素的有效控制率和长期维持达标控制的管理率，从而比单一ASCVD危险因素管理更具显著的临床获益，同时大幅度改善了真实世界中的临床实用性。
3）呼吁更多研发和应用SPC，尤其是跨治疗领域的SPC的研制和应用，希望可以使用单片药物即可以管理多重危险因素，提高治疗依从性、管理有效性，减轻患者的心理负担，最终达到预防或延缓ASCVD的目标。
如何预防青年人群的ASCVD事件的发生是一个新时代的课题，通过PRECAD研究，相信我们可以获得更多的证据，拭目以待研究的结果。也希望及早启动中国的PRECAD试验，提供我国人群的循证医学证据。
此外，青少年的ASCVD的预防和管理也需要积极关注，刻不容缓。最新的流行病学数据提示，我国青少年人群的超重和肥胖率均明显上升。在18岁前，我们并不会对青少年进行血压、血脂、血糖的体检，但随着超重和肥胖比例的增加，他们的ASCVD危险因素如何，他们未来的ASCVD风险如何？也尤其需要关注。若可以多学科联手，共同关注青少年的血管健康，相信这将赋予他们一个更加健康的未来。
总而言之，近20年来，我国的心血管疾病尤其是ASCVD的发病率和致死率呈持续攀升的趋势，面对目前数以亿计的高血压、糖尿病、血脂异常、超重/肥胖及吸烟人群的存在，我们需要更加积极主动地及早启动ASCVD预防的教育、筛查、管理和治疗。
5、结 语
心血管疾病的流行是全球面临的重要公共卫生问题。ASCVD的病理生理复杂，呈进行性发展。越来越多的证据表明，导致症状性心血管疾病的动脉粥样硬化过程始于早期。在青年中，暴露于异常的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平和其他已知的心血管风险因素下，即使将它们控制在目前指南要求的正常范围内，如LDL-C<1.8 mmol/L，HbA1c也未到诊断糖尿病的水平，他们的亚临床动脉粥样硬化风险不断增加，后者与以后发生心血管事件风险密切相关。因此，我们应当更加重视这部分人群的ASCVD预防。
目前，我们尚没有针对这部分青年人群早期干预的队列研究证据，也亟需随机对照试验来证实，对青年人群进行严格控制心血管风险因素可以延缓或预防ASCVD。启动青年人群心血管疾病的一级预防，刻不容缓。
PRECAD研究将对此问题做出解答，研究假说提出，年轻人应从亚临床动脉粥样硬化的检测入手，预防心血管病。此外，由于对于预防无症状年轻人（<40岁）心血管疾病风险因素的最佳目标尚不清楚，PRECAD研究有望重新定义正常值。
审稿人简介
李勇
复旦大学医学院内科学教授
复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师
复旦大学博士研究生导师
中国高血压联盟副主席
中国国家心血管病专家委员会委员
国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常务委员
中华医学会心血管病分会高血压学组委员
中国医师协会高血压专业委员会常务委员
中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员
中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员
上海医学会心血管病学会委员，高血压学组组长
Felow ， European Society of Cardiology ( FESC )
作者简介
包丽雯
复旦大学附属华山医院心内科 副主任医师
中国高血压联盟第六届理事会理事，哈佛大学全球临床研究学者
庄心宇
复旦大学附属华山医院心内科
复旦大学 医学博士
研究方向：代谢性心脏病、心力衰竭等。
发表SCI 8篇，论文多次参会获奖。参与3项自然科学基金和多项临床研究。