AHA2019会议期间，发布了PARAGON-HF研究的4项最新分析报告，揭示出沙库巴曲缬沙坦（诺欣妥?）在射血分数保留的心衰（HFpEF）治疗中的更多获益细节，包括更佳获益人群以及使用时机等。本刊特对其报告内容及临床意义进行全面梳理。
要点提示：
1、LVEF获益范围：在HFpEF患者中，左室射血分数（LVEF）越接近射血分数降低心心力衰竭（HFrEF）患者时，沙库巴曲缬沙坦表现出最大获益。
2、男女确实有别：与男性相比，沙库巴曲缬沙坦显著降低女性患者心力衰竭（心衰）住院和心血管疾病死亡风险。
3、使用时机要趁早：在之前有过住院经历的患者中，在住院期间或住院后30天内筛选入组的患者使用沙库巴曲缬沙坦的治疗效果最好。
4、健康相关生活质量：沙库巴曲缬沙坦可改善HFpEF患者健康相关生活质量（HRQL）。
HFpEF患者LVEF范围越低，沙库巴曲缬沙坦临床获益越大
在预先设定的汇总分析中，研究者将PARADIGM-HF（LVEF≤40%；n=8399）和PARAGON-HF（LVEF≥45%；n=4796）数据进行了合并，并根据LVEF值对患者进行分层[1]。在13 195例随机分组患者中，主要复合事件发生率随着LVEF的升高而显著降低。总体上，沙库巴曲缬沙坦在心血管死亡或首次心衰住院（HR=0.84，95%CI：0.78~0.90）、心血管死亡（HR=0.84，95%CI：0.76~0.92）、心衰住院（HR=0.84，95%CI：0.77~0.91）和全因死亡率（HR=0.88，95%CI：0.81~0.96）方面优于ACEI（图1）。
图1. 汇总分析
LVEF亚组分析显示，在HFpEF患者中射血分数较低范围者，沙库巴曲缬沙坦的治疗获益更大。因此，沙库巴曲缬沙坦相较于单用RAS抑制剂的获益可能扩大至射血分数轻度降低的心衰患者。
图2. LVEF亚组分析
临床启示
PARAGON-HF是目前为止规模最大的针对HFpEF患者的临床研究，尽管在总体人群中沙库巴曲缬沙坦未降低心血管死亡和心衰住院率（HR=0.87，P=0.059），但在特定人群仍可产生重要临床获益。分析发现，LVEF≤57%的人群使用沙库巴曲缬沙坦有明显获益，这次AHA公布的亚组人群数据进一步证实了这点。
里程碑式PARADIGM-HF试验针对LVEF≤40%的心衰患者，结果显示沙库巴曲缬沙坦可显著降低心衰住院及心血管死亡率。而PARAGON-HF研究针对LVEF≥45%的人群进行，最新数据结果显示，LVEF＜约60%的患者治疗获益最显著。且随着LVEF的增加，心衰住院、心血管死亡和全因死亡率降低。这一研究结果扩大了沙库巴曲缬沙坦治疗获益的心衰患者LVEF范围，将PARADIGM-HF研究所证实的LVEF获益范围延展至LVEF＜60%。
男女有别，女性HFpEF患者使用沙库巴曲缬沙坦获益更大
基于PARAGON-HF研究数据，对4796例患者按照性别进行分析，其中女性2479例（51.7%），男性2317例（48.3%）[2]。在主要终点（心衰总住院和心血管死亡）方面，与男性患者相比，女性HFpEF患者使用沙库巴曲缬沙坦获益更多[RR：女性0.73（0.59~0.90），男性1.03（0.84~1.25）；交互P值=0.017]（图3）。对男性和女性组两组基线差异进行校正后，结果没有差别。进一步分析发现，女性获益主要来自于心衰住院减少（图4）。
图3. 主要终点：女性获益更多
图4. 心衰住院（包括首次和多次）：女性获益更多
分析LVEF范围与疗效的关系发现，在LVEF较低时，无论是总事件还是单一事件分析，沙库巴曲缬沙坦组获益更明显，且女性获益大于男性。即使在较高LVEF范围，女性仍有更优获益（图5）。
图5. 与LVEF相关的终点
临床启示
女性心衰患者数量庞大，PARAGON-HF研究中，超过半数的患者是女性。目前来讲，还没有一种治疗能够改善HFpEF患者的预后，包括降低住院率和死亡率。而PARAGON-HF研究发现，沙库巴曲缬沙坦可显著改善女性HFpEF患者的预后，主要是进一步降低住院率，这是一个非常大的突破。虽然目前尚不清楚其确切机制，但对于女性HFpEF患者来说，至少有了一个可以选择的治疗方法，临床意义重大。
尽早使用，住院时或刚出院就使用沙库巴曲缬沙坦获益更大
对PARAGON-HF研究的一项事后分析评估了入选时间对于患者获益程度的影响[3]。结果证实，在之前有过住院经历的患者中，沙库巴曲缬沙坦对于心衰住院总次数和心血管死亡的获益，在住院期间或住院后30天筛选入组的患者中最为明显（图6）。与从未住院的患者相比（RR=1.00，95%CI：0.80~1.24），住院后30内入组的患者使用沙库巴曲缬沙坦治疗可使主要终点风险显著降低（RR=0.73，95%CI：0.53~99）。该结果提示，风险越大的HFpEF患者，使用时间越早，从沙库巴曲缬沙坦治疗中获益越大。此外，研究发现距离上一次心衰住院时间较短与心衰住院总次数或心血管死亡风险上升有关。
图6. 不同住院与入组时间亚组的主要终点分析
临床启示
PARAGON-HF研究中近一半患者之前有过心衰住院经历，其中约1/4住院发生在入组前30天内。近期住院的HFpEF患者心衰再住院和心血管死亡的风险增高2~3倍。该分析显示，对于近期住院的高危人群，沙库巴曲缬沙坦治疗带来的主要终点绝对和相对风险获益均更大。这进一步提示，在未来的HFpEF患者治疗过程中，应在住院后易损期就开始接受沙库巴曲缬沙坦治疗，从而减少后续事件的发生，越早启用，越早获益。
沙库巴曲缬沙坦改善HFpEF患者健康相关生活质量
在HFpEF的治疗中，改善健康相关生活质量（HRQL）也是重要目标之一。研究者评估了PARAGON-HF研究中沙库巴曲缬沙坦治疗对HRQL的影响[4]。参与者在随机时和随访中完成了堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）。结果发现，第8个月及12个月时，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦显著改善KCCQ-CSS（图7），其中症状改善最为明显（图8）。此外，第8个月时，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦治疗可改善NYHA心功能分级（OR=1.45，P=0.004）。
图7. KCCQ-临床总评分
图8. KCCQ的改善以症状最明显
临床启示
HFpEF患者在几乎所有领域、身体或社会活动中HRQL的损害程度均高于HFrEF患者，HRQL是HFpEF患者非常重要的一个未满足的治疗需求，临床迫切需要改善HFpEF患者生活质量。本次AHA最新数据揭示，在HFpEF患者中，与缬沙坦相比，在8个月时，沙库巴曲缬沙坦与KCCQ-临床总评分的改善相关，并且患者更有可能报告NYHA心功能分级改善和症状减少。这些结果提示，在改善HFpEF患者HRQL方面，沙库巴曲缬沙坦提供了一种新的治疗选择。
综上，本次AHA年会上发布的PARAGON-HF研究最新亚组和事后分析，促使我们对HFpEF这类疾病有了更深入的认识，同时也证实了沙库巴曲缬沙坦在HFpEF中的更多获益细节，重新定义了HFpEF的治疗，包括LVEF受益范围扩展、男女获益差异、住院后尽早起始治疗等。将来，重新定义心衰的分类，将更有助于指导心衰的临床治疗。
参考文献：
1. Solomon SD， et al. Circulation. Originally published 17 Nov 2019. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044586
2. McMurray JJV， et al. Circulation. Originally published 17 Nov 2019. doi:10.1161.CIRCULATIONAHA.119.044491
3. Vaduganathan M， et al. Journal of the American College of Cardiology (2019)， doi: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.11.003
4. Poster MDP461 Health-Related Quality of Life Outcomes in PARAGON-HF， Eldrin presented in AHA2019