中日友好医院    罗敏  孙艺红

　　中日友好医院  孙艺红

　　非维生素K口服抗凝剂（NOACs）现在广泛替代华法林用于心房颤动和静脉血栓疾病。在临床实践中，如何管理NOACs患者出血或出血的风险仍存在很大的不确定性。美国心脏协会（AHA）的几个分支学会联合于《循环》杂志发表了关于非维生素K口服抗凝剂在急症和围手术期的处理建议。声明强调，因NOAC在急症和围术期的证据和经验均较少，所以声明主要基于目前证据进行解读。NOACs是直接抑制凝血酶或抑制Xa因子，与华法林比较，NOACs起效快、半衰期短、抗凝作用可预测性好，通常不需要实验室监测抗凝作用。但是，在某些情况下仍然有监测的需求，如出血、过量等情况。但是，临床缺少精确的监测手段，且没有特异性的拮抗剂（美国有达比加群的特异性拮抗剂）。在特殊情况下，在充分了解药理作用机制的基础上，需要了解最后一次用药时间和肾功能的状况十分重要。声明详细罗列了4种NOAC的药理学特性和不同适应证的剂量推荐。

　　所有NOAC均对常规凝血指标有影响，但没有量效关系。例如达比加群可延长APTT、PT和TT时间，尤其是TT对达比加群非常敏感，如TT正常说明患者体内不存在治疗强度的达比加群，但是PT正常并不能说明没有抗凝作用。定量的达比加群实验室监测手段为稀释的TT或ECT。Xa因子抑制剂对于PT的影响不大，尤其是阿派沙班，定量监测的方法是抗Xa活性。

　　NOACs的逆转剂

　　AHA声明建议所有医院均应制定多学科协作的抗凝药物逆转方案。在特异性拮抗剂问世前，在人体进行的非特异性逆转治疗方案的结果并不一致，如新鲜冰冻血浆、重组Ⅶ和凝血酶原复合物。短期内服药的患者可以采用口服活性炭减少吸收，而达比加群因蛋白结合率低，可采用透析。但是Xa因子抑制剂不能通过透析清除。目前国外已经上市或正在研发的特异性拮抗剂包括：拮抗达比加群的Idarucizumab；拮抗利伐沙班、阿哌沙班的Andexanetalfa； 还有针对肝素和低分子肝素研发的拮抗剂Ciraparantag，也能拮抗凝血酶抑制剂和Ⅹa因子抑制剂。

　　管理危及生命的出血

　　所有危及生命的出血患者，无论是使用哪种类型的抗凝，都应该遵循基本复苏原则。迅速开放气道，建立循环，对可压迫的出血尽快压迫十分重要。快速液体复苏和静脉输注红细胞悬液和血浆等。并考虑NOACs逆转剂。这些原则适用于各种外伤、急性胃肠道出血腹膜后、心包等不同部位的大出血。

　　服用NOAC预防卒中的患者中颅内出血的发生率约为0.4%，此时的处理没有统一的建议，主要需考虑以下几方面：使用特异性拮抗剂，考虑外科手术的时机，无抗凝期间血栓栓塞的风险以及重启抗凝治疗的时机。服用达比加群患者给予逆转剂Idarucizumab，服用利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班的患者可给予凝血酶原复合物逆转抗凝作用。首先进行临床评估，包括严重程度和CT影像，并进一步发现有无血管畸形和血管瘤等，严格管理血压（收缩压<140 mm Hg）。而重启抗凝治疗需要严密的评估血栓风险和出血风险（CHA2DS2-VASc和 HAS-BLED评分），以及颅内出血再发的危险因素，如高龄、血压控制不良、脑叶出血、合并阿司匹林等。美国卒中指南对颅内出血后抗凝（针对华法林）的推荐级别为ⅡB，此时NOAC的推荐不清楚。

　　发生外伤的患者，进行临床处理已经止血成功，或没有出血，或者小量出血，或出血能够容易控制的情况下，可以继续使用NOACs。在中度或严重出血，或者怀疑出血需要进一步评估的创伤患者中，需要保证足够的尿量和使用特定的NOACs逆转剂。

　　发生胃肠道出血的患者处理原则类似，开放气道复苏、静脉补液、输血、保证足够尿量，对于存在食管静脉曲张的患者可以考虑使用布莱克莫尔管，不稳定患者考虑立即使用NOACs逆转剂。胃肠道出血患者重新启用NOACs，需要评估潜在出血风险和血栓风险。胃肠道出血因素包括：贫血、既往胃肠道出血史、长期应用阿司匹林或非阿司匹林抗血小板剂、年龄、舒张压、吸烟、睡眠暂停、慢性阻塞性肺疾病、既往质子泵抑制剂应用、肾功能障碍和男性等。

　　NOACs高出血风险患者的管理

　　该声明主要涵盖了药物过量、急性肾功能损伤以及缺血性卒中急性期三种临床情况。上市后的安全性数据显示过量导致严重出血的病例很少。处理策略应该基于临床经验和药物的药理学特性

　　维生素K拮抗剂可导致相关肾病，NOAC对肾脏没有影响。服用NOAC患者发生急性肾功能损伤时需要调整NOAC的剂量，尤其是CCr<60 ml/min或年龄>75岁时。

　　阿哌沙班外所有NOACs在血液透析患者中禁忌，但是其证据仅仅来自20例患者的数据。在得到更多数据前，服用NOAC发生急性肾脏损伤时，应该严密监测或转换其他证据更多的抗凝药物。

　　服用NOAC的非瓣膜病患者每年仍然有1%~2%发生缺血性卒中的风险，此时的治疗需要平衡药物的抗血栓疗效和再灌注治疗带来的出血风险。AHA指南建议，服用华法林发生缺血性卒中的患者如INR<1.7可以进行溶栓治疗，同样原则可能适用于服用患者NOAC，但评估NOAC在体内的抗凝强度还存在实际操作上的困难。一项队列研究提示在平均最后一次服用NOAC 13小时后接受溶栓治疗，颅内出血和死亡等事件没有明显升高。因此，在缺少评估NOAC抗凝作用的实验室手段的情况，判断最后一次服药时间、药物半衰期和肾功能状态十分重要。AHA最新的缺血性卒中指南的建议为：服用NOAC患者发生缺血性卒中，如敏感性实验室指标为正常，或最后一次服药超过48小时，可考虑溶栓。血管内治疗的证据更少。多数患者需要考虑重新启动口服抗凝剂，需要平衡复发性血栓事件和出血转化的风险，需要考虑卒中类型、时间和出血风险（梗塞大小、血压控制欠佳、高血糖、血小板减少症、既往出血性中风史和溶栓治疗通常指南建议1~2周后重启抗凝治疗。服用NOAC发生卒中的患者还应该寻找原因，如药物依从性和其他病因等。依从性差的患者应该考虑转换到更长效的华法林。

　　某些情况下需要NOAC与华法林、静脉肝素或低分子肝素转换。NOAC的3期临床研究中均发现，停用研究药物转换到开放治疗阶段血栓事件增加。此时的原则是尽量减少两种药物均未达到抗凝作用的时间，同时也要减少过度抗凝。以减少药物转换期间的出血和血栓事件。

　　NOCAs患者围术期的处理

　　每年大约有10%的长期口服抗凝药物的患者面临外科或者有创治疗。服用华法林的血栓高危患者可采用“桥接“治疗，低危患者直接停药即可。服用NOAC的患者应根据手术相关出血风险来处理。

　　1. 心导管检查和PCI患者：

　　（1）手术前：稳定性心脏病、非高血栓风险患者术前停用NOACs志抗凝作用消失，如CCr≥50mL/min的达比加群至少需要提前24小时，CCr<50 ml/min至少72小时；服用利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班的至少提前24小时。血栓风险低的患者不需要桥接治疗。不稳定性心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死患者应停用NOACs并启动双抗和肝素治疗。如患者血液动力学稳定待NOACs药效消失后通过桡动脉穿刺手术。

　　（2）围术期：因出血风险高，患者尽量选择桡动脉穿刺，如果必须选择股动脉穿刺点，可在超声和X线透视检查引导穿刺血管，建议使用血管闭合装置。行PCI患者均应该选择肝素或比伐卢定减少围手术期血栓发生，尽量减少糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂，肝素选择较低剂量。

　　（3）手术后：冠心病合并心房颤动患者的PCI术后抗栓治疗的选择有很多不同组合，不同指南也有相关阐述。欧洲指南建议三联治疗中NOAC优于华法林，但是撰写者认为没有证据支持，因该文件制定时还没有PIONEER结果。总体原则仍然是基于CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分。CHA2DS2-VASc评分0或1的，双抗治疗；对于需要双抗或三联治疗的，选择低剂量阿司匹林81 mg；对于需要抗凝治疗并接受PCI稳定性心脏病患者，3个月后停用P2Y12 受体拮抗剂 ；对于需要抗凝治疗的急性冠状动脉综合征患者，阿司匹林81 mg持续1年，P2Y12 受体阻滞剂6个月； HAS-BLED评分为中、高出血风险的患者，可以考虑短期使用三联或华法林联合氯吡格雷；普拉格雷和替卡格雷不能联合NOACs，有大出血风险；目前，PCI术后NOACs联合氯吡格雷或双抗治疗的证据较少，在临床中，华法林控制不满意的患者可以尝试氯吡格雷联合NOACs。此时应该注意减少出血，如预防性使用PPI，避免联合NSAIDS。

　　2. 心房颤动复律患者：

　　择期复律前需要至少3周的NOACs抗凝治疗，否则需进行食道超声除外左心耳或左房血栓；如果应用足够剂量的NOACs抗凝治疗3周，依然有左心耳或左房血栓，则应该考虑转换其他抗凝治疗。

　　3. 心房颤动射频消融患者：

　　NOAC的相关研究还在进行中。推荐术前进行TEE以除外左心房/左心耳血栓，尤其是术前抗凝不足3~4周的患者。无论是否停用NOAC，术中均给予治疗剂量的普通肝素抗凝。拔除鞘管后4~8小时启用NOACs治疗，维持至少2~3个月，此后根据CHA2DS2-VASc评分决策后续抗栓治疗。

　　4. 装置植入患者：

　　NOACs会增加出血以及后续感染的风险。服用华法林患者的经验是不停药，优于停药和桥接治疗。NOACs的证据较少，是否继续使用目前尚不明确。最常见的模式是根据药物的实际半衰期术前停药。术后何时重启抗凝治疗也非常个体化，通常术后24~48小时后可以重新启动NOACs治疗，对于有多种出血风险、合并抗血小板治疗、术后有出血倾向的患者可以延长至3~5天。

　　5. 心血管外科手术患者：

　　服用NOACs患者在冠状动脉旁路移植术或换瓣手术均缺乏数据和经验；围术期继续NOAC适应证是心房颤动卒中的预防和VTE的治疗。心脏外科手术者，围手术期停用NOACs直到临床止血充分后启用。术后应该严密监测出血并发症，如引流量等。

　　6. 非心血管手术患者：

　　同华法林相比，NOACs不增加术后出血事件。不推荐桥接治疗，没有减少血栓事件，但也没影响出血事件。接受大型骨科手术的NOACs患者需要警惕出血并发症。

　　7. 椎管内麻醉：

　　治疗剂量的NOACs并不增加椎管内血肿发生率，目前依然没有确切临床数据来确定中断和启动NOACs的安全时间。例如麻醉科相关指南建议术前4~5天停用达比加群，肾功能不全的患者提前到6天。VTE高危患者，术后12小时开始治疗。

　　声明认为目前随着NOACs在临床中的广泛应用，在遇到服用NOAC患者的特殊情况处理时应进行多学科协助，并期待该领域更多的研究结果。可见，在很多特殊临床情况下获得大样本高质量的研究证据较难，此时应该在充分理解药物作用机制、药代动力学和疾病状况的基础上采用个体化的多学科协作指导临床实践。